2017年FDA重新授权法案(FDARA)为申请批准某些被指定为竞争性通用疗法的药物的ANDA申请人创建了一种新型的180天独占方式。根据FDA专员Scott Gottlieb的说法,FDARA是“我们为促进仿制药竞争并帮助解决药品高昂成本所做的广泛努力的一部分。’充分的竞争,使患者能够负担得起所需的治疗。”

如果橙皮书有效部分中的批准药物不超过一种,则可以将该药物指定为竞争性通用疗法(CGT)。拥有CGT认证的药物申请人除了有资格获得180天的市场独占期限外,还可以对其简化的新药申请(ANDA)进行审查增强和快速审查。 美国食品药品管理局 RA的(B)(v)(I)项规定了此180天独占性限制某些应用的条件:

“ [I]如果该申请是与任何竞争性仿制药相同的药物,并且任何第一位获批准的申请人已开始商业营销,则该申请应在首次批准之日起180天内生效。任何第一批批准的申请人进行的竞争性仿制药的商业营销(包括所列药物的商业营销)。”

根据1984年颁布的《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act),为了修改《联邦食品,药品和化妆品法》,“提交第一份申请的申请人”是指提交了以下两项申请的申请人:(1)基本完成且(2)包含第IV款认证之前,必须先提交实质上已完成且包含相同认证的同一上市药物的任何其他申请。[1] 第一个提交包含专利第四段认证的ANDA的通用申请人有资格获得180天的独占期,在此期间,FDA无法批准对同一药品挑战该专利的后续ANDA。[2]

2003年,《医疗保险处方药,改良和现代化法案》(以下简称“ MMA”)修订了Hatch-Waxman修正案中的180天独占性条款,将“第一申请人”一词定义为“提交了包含[IV段证明]的基本完整的申请以批准药品,提交了包含的基本完整的申请。 。 。 [该药品的第四段认证],并依法维护该药品的[第四段认证]。”[3] MMA还规定了第一申请人将丧失其180天独占资格的事件,这些事件包括(I)未能上市,(II)撤消申请,(III)认证修改,(IV)未能获得获得临时批准,(V)与另一位申请人,列出的药物持有人或专利所有者达成协议,以及(VI)所有专利到期。

在2018年7月13日, 美国食品药品管理局 在致某些ANDA申请人的信中解释说  如何确定MMA下的第一申请人。具体来说,FDA将不再使用“第一有效”测试来确定第一申请人,因为这样做不符合MMA第一申请人定义的第一分叉。 美国食品药品管理局 强调,根据申请人是否提交了基本完整的ANDA(具有IV段认证),申请人将被视为“第一申请人”。[4] 这封信的有关部分为:

“ [A]“第一申请人”是“在第一天就提交了包含[IV段证明]的基本完整的申请以批准药品的申请人,提交了包含的基本完整的申请。 。 。 [该药品的第四段认证],并依法维护该药品的[第四段认证]。”在“首次提交”的解释下,“第一申请人”的定义应理解为使得“何时”叉(即“在基本上完成申请的第一天……”)指的是特定日期。提交了哪些申请以使其保荐人有资格成为“第一申请人”; “提交”和“合法维护”插脚描述了在此固定日期提交的特定申请的要求,以保持排他性的资格。根据对法规的阅读,无论是否有“第一天提交包含IV段认证的基本完整的申请[或对带有IV段认证的基本完整的申请的修正],第一天都不会提交”。在“第一天”提交其申请(或其申请的修正或补充)的申请人给予或不给予及时通知和/或以其他方式合法地维持其IV段认证。因此,虽然申请人必须满足所有三项才能获得180天的独占权,但“何时”指的是某个特定的静态日期,该日期由特定的第一天确定,任何申​​请人在第一天提交基本完整的申请(或修正案或补遗)基本上是完整的申请),其中包含对该产品列出的专利的第四段认证。该特定日期是固定的,不会因后续事件而更改。”

这封信还提到了根据第505(j)(5)(D)(i)(I)款触发市场没收条款的时机,该条款规定,如果

“ [F]第一申请人未能在第(aa)项中较晚的日期,即在根据第(a)项批准第一名申请人的申请生效之日起(AA)75天后推销该药物(B)(iii);或(BB)第一位申请人提交申请之日起30个月后;或或(bb)对于第一申请人或任何其他申请人(该其他申请人已获得临时批准),该日期为该日期之后的75天(以该第一申请人为准)根据(B)(iv)项提交并依法维护了第一位申请人在180天独占期内的资格的证明,至少发生以下情况之一……”[5]

该信指出,在另一情况下可能会导致第一申请人的180天独占权被没收的情况下,只要该临时性事件发生,就可以在(bb)项发生之前或之后的任何时间进行另一申请人的临时批准。在FDA做出没收决定之时即获得批准。

在一个  投诉投诉  和  初步禁令动议 Teva 医药品 USA,Inc.在2018年10月17日向美国哥伦比亚特区地方法院提交的申请中,Teva声称FDA对“第一申请人”定义的解释是非法的。 Teva断言,这是第一个符合《哈奇-瓦克斯曼法案》(Hatch-Waxman Act)要求的至少一个涉及Restasis®的专利挑战的通用申请人。 Teva在申诉中声称的事实如下[6]:

  • 2012年1月23日,Teva将其环孢霉素ANDA提交给FDA,并提供了数据和依据,以证明其产品的化学等效性以及对Restasis®的BE。 Teva的ANDA包括′979专利的第三段认证,当时这是《橙皮书》中唯一未过期的专利。
  • 在Teva提交ANDA时,FDA尚未发布任何指南,建议ANDA申请人应进行的测试或他们应满足的标准,以向Restasis®证明BE。
  • 2013年4月19日(T​​eva提交其ANDA一年多之后),FDA要求Teva提供更多信息(“ IR”),根据Teva的说法,几乎所有信息都由其原始ANDA提供。
  • 2013年5月9日,Teva提交了正式回复(A)标识原始ANDA包含请求的信息的位置,以及(B)重新提供或汇总Teva 安达 中已包含的信息。
  • 在FDA正在考虑Teva的回应时,FDA于2013年6月发布了其针对Restasis®的ANDA的BE指导文件初稿。然后FDA通知Teva(“ RTR信函”),其拒绝提交(或“接收”)公司的ANDA,因为Teva在2012年1月发布的ANDA“未证明与RLD具有生物等效性”,这是根据FDA在其2013年6月的指导草案中建议的方法进行的。

Teva表示,这些指导文件即使最终确定也没有约束力,而且FDA对实质性完整性的审查并不旨在评估所提交的ANDA是否确实“证明了对RLD的生物等效性……”相反,相关的问题是所提交的ANDA是否为面部足够–意味着它为显示BE做出了合理的努力[7]……FDA甚至拒绝接受Teva的ANDA审查,因为它“未证明具有生物等效性”违反了该规定。

Teva断言FDA的RTR决定损害了Teva有资格获得180天排他性的能力。尽管Teva的原始ANDA仅包含针对'979专利的非排他性合格的III段认证,但在FDA发出其信函后不久,Allergan已向PTO提交了与Restasis®相关的新专利申请,并且-Teva正在考虑其回应关于RTR案,PTO宣布将于2014年1月14日发布美国专利号8,629,111(“'111专利”)。Teva断言,因为它认为Allergan即将推出的专利很容易受到质疑,因此自然希望提交一个段落。 IV认证可以使其具有排他性。但是,Teva辩称,如果根据2013年6月的指导草案被迫提交新的ANDA,而另一位申请人在此期间对“ 111专利”提出异议,则Teva将没有资格获得排他性。

由于Teva的第IV段认证包含在对其先前提交但尚未收到的ANDA的修订中,因此该法规通常会要求Teva在将其修订提交给FDA的同时将其认证通知Allergan。但是FDA一直认为,申请人必须等到FDA首次收到ANDA审查后才能发出通知。取而代之的是,FDA的司法裁决规则是并且一直认为,法律要求的通知仅在FDA的确认函收到先前提交的ANDA进行审查后的20天内发出,并视其为及时提供的通知。因此,Teva的P-IV修正案通知FDA,一旦FDA撤销其RTR决定并收到Teva的ANDA进行审核,该公司将向Allergan和“ 111个专利权人”发送法律要求的通知。

  • 2015年6月25日(在Teva向FDA提交其原始ANDA之后约29个月),FDA撤销了RTR信函-宣布Teva的ANDA实际上从一开始就已经基本完成,并得出结论“可以收到ANDA 203880进行审查截至2012年1月23日(即原始提交日期)。” 美国食品药品管理局 随后发出正式信函,确认收到了Teva的ANDA,Teva及时将其第四段认证通知了Allergan和'111专利权人。随后,Allergan起诉Teva侵犯了‘111专利。
  • 2015年7月28日,美国食品和药物管理局(FDA)公开了有关引用Restasis®的ANDA 180天独占性的摘要。特别是,该机构首次披露,至少有一个ANDA申请人试图在2014年1月14日之前(即,Allergan在Orange Book中将'111专利列出的日期)提交了979专利的第IV段认证。 Teva提交了其第IV段认证),“但'979专利在FDA向任何有未决ANDA的申请人签发确认函之前已经过期。”因为这个所谓的“'979申请人”在该专利过期之前从未通知过Allergan认证,所以FDA询问环孢素ANDA申请人,尽管没有提供法律要求的通知,但'979申请人是否有资格获得180天的排他性。

Teva断言:“ [b]因为'979申请人未能在'979专利到期之前提供有效的通知,因此任何假定的IV证明证明'979申请人被送交FDA都没有接地资格排他性考虑到没有有效的通知,这是法律上的无效。”

  • 美国食品药品管理局 在2016年10月6日最终确定了MMA实施法规,明确保留了拟议的规则,即是否具备180天排他性的资格取决于向品牌制造商提供有效的IV段通知。 美国食品药品管理局 明确表示'979申请人无法获得180天的排他性资格,因此Teva凭借其对'111专利的第四段认证而获得了180天的排他性资格,因此Teva将其环孢霉素ANDA优先考虑目的是尽早推出独家产品。 2017年10月16日,Teva在与Allergan的专利诉讼中胜诉-确保地方法院宣布Allergan主张的专利无效,从而在这些专利即将到期之前的几年内向竞争开放了市场。
  • 美国食品药品管理局 在2018年7月13日发布了另一项信函决定[8] 认为ANDA申请人有资格获得180天的独占权,即使他们从未向品牌制造商提供法律上要求的第IV段认证通知也是如此。

根据Teva的投诉:

“直到现在,FDA始终坚持180天独占性的资格取决于通用申请人向创新者的专利提交合法有效的挑战,该挑战符合此类挑战的所有法定要求,包括要求将此类挑战通知品牌制造商的要求以便可以评估是否起诉专利侵权的通用申请人……虽然此案是在最新版本的法规下发生的,但FDA在正式的通知和评论规则制定之后,最近颁布了具有约束力的法规,不仅确认了其长期存在立场,但明确依靠维护该规则的法院案件[9]……因此,FDA在准裁决程序中放弃该规则的尝试在程序上存在缺陷,而在很大程度上却令人困惑。”

Teva正在寻求宣告性和禁令性救济,包括(i)声明“ 美国食品药品管理局 的信函决定与FDCA的明文,更广泛的激励结构和立法意图相抵触,因此是“任意的,反复无常的,滥用本来没有的裁量权”的声明。根据法律,“声明Teva的Restasis®引用ANDA编号203880享有180天的排他性,并且法院禁止FDA批准“截至1月14日基本未完成的仿制Restatsis®的任何ANDA” ,2014年和/或ANDA的赞助商未在2014年1月14日提交依法保留的第IV款认证。”


 

[1] 21 CFR 314.107(c)(2)(1995)。

[2] 参见,例如 Apotex Inc.诉FDA,414F。 2d 61,74(D.D.C. 2006)。

[3] FD第505(j)(5)(B)(iv)(II)(bb)条&C Act.

[4] 申请人不再需要及时向其品牌提交ANDA通知,才有资格成为第一申请人。但是,第一申请人必须继续向该品牌及时提供其ANDA通知,以符合180天独占性的条件。

[5] (AA)  在针对该申请人针对专利提出的侵权诉讼中,或在该申请人针对专利提出的宣告性判决诉讼中,法院作出最终裁决,不向该裁决做出上诉(向最高法院提出上诉的请求除外)证明书已被或可以视为该专利无效或未受到侵犯。  (BB)  在子项目(AA)中所述的侵权诉讼或宣告性判决诉讼中,法院签署和解命令或同意书,该判决书或判决书进入了包括对专利无效或未侵权的认定的最终判决。  (CC)  根据(b)或(c)款提交的专利信息被根据(b)款批准的申请的持有人撤回。”

[6] 事实和陈述摘自 梯瓦投诉.

[7] 该评估(实质上的完整性)不涉及评估ANDA中的数据和信息是否实际上足以证明[ANDA]满足批准要求,例如生物等效性。相反,评估涉及评估ANDA中的数据和信息是否是可以合理地支持批准行动并因此值得机构进行进一步审查的数据和信息的类型。 美国食品药品管理局 案卷编号2015-P-0065-0027,at 39(2016年2月10日)(添加了重点);另请参见21 C.F.R§314.101(d)(3)(仅当“其表面没有包含所需信息”时,才允许FDA拒绝接受ANDA)(强调)。

[8] 此处,通用申请人在此之前已向其他专利申请人提交了对所列专利的第四段认证,但是从未向品牌制造商提供过其公认的第四段认证的通知。在解决该申请人是否仍然有资格获得180天排他性的问题时,FDA最初承认其MMA法规明确维持了FDA的长期立场,即要获得180天排他性的资格,必须及时通知具有排他性的第四段认证。但是FDA很快就驳回了这一事实,因为MMA法规主要针对的情况是,即使仅向“第一申请人”授予排他性,MMA法规还是通过对ANDA的修改而不是原始的ANDA提交的。尽管MMA定义了“第一申请人”,而不管潜在的排他性资格证书是包含在原始ANDA中还是通过修订提交,即使原子能机构的决定继续对经修订的ANDA和原始ANDA采用相同的规则。就案情而言,FDA断言其新规则比正式颁布的MMA法规更符合法规的用语,因为据称MMA对“第一申请人”的定义规定,只有一个“第一天,包含“……………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………的IV。………………………………………………”的申请,无论是否在该“第一天”提交申请(或对其申请的修改或补充)的申请人均给予或不给予及时通知和/或合法维持其第四段认证。 美国食品药品管理局 进一步断言其新规则更“符合MMA的结构”,因为其他地方的法规规定,在“第一个申请人”失去180天的资格后,180天的独占性不会“滚动”给随后的申请人排他性。

[9] 缩写的新药申请和505(b)(2)申请-最终规则(“ MMA最终规则”),美联储第81条。 69580,69609(2016年10月6日)(采用提议的规则,即申请人必须“满足[Hatch-Waxman]法案的通知要求……才有资格获得180天的独占权”);另请参见《新药申请简编》和《 505(b)(2)申请-拟议规则》(“ MMA拟议规则”),美联储80。 Reg。 6802,6835(2015年2月6日)(援引Purepac的建议,即专利挑战“仅在申请人同时提交……第IV款证明并发送通知之日才有效”)。