本文总结了来自以下来源的信息:FDA的《关于在新药简写(ANDA)下提交的药物的药代动力学终点的生物等效性研究行业指南草案》(2013年12月)&以下链接中列出的信息: //www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm

为了发布批准的参考上市药物(“ RLD”)的通用版本,申请人必须提交简短的新药申请(“ ANDA”),该申请通常表明(其中包括)拟议的通用药物产品具有生物等效性(“ BE”)。[1]

FD&C法规定,在以下情况下,仿制药与RLD具有生物等效性:

当以相同剂量的治疗成分在相似的实验条件下以单剂量或多剂量给药时,药物的吸收速率和程度与所列药物的吸收速率和程度没有显着差异。 。 。[2]

 

对于大多数产品,BE研究的重点是将药物从药物释放到全身循环中。在此类BE研究期间,申请人将测试药物产品的全身暴露特征与RLD的全身暴露特征进行比较。

根据FDA规定,申请人必须使用21 C.F.R.中规定的“现有方法中最准确,敏感和可重复的方法”。第320.24(b)条,以证明BE。[3] 正如21 C.F.R. §320.24, 体内 和/或 体外 方法可用于建立BE。通常,按优先级从高到低的顺序包括药代动力学,药效学,临床和 体外 学习。[4]

BE的法定定义以活性成分或部分吸收的速率和程度表示,强调在可及的生物基质(例如血液,血浆和/或血清)中使用药代动力学终点来指示释放原料药从药品进入全身循环。 BE经常依赖于药物代谢动力学终点,例如C最高 (峰值血浆浓度)和AUC(血浆浓度时间曲线下的面积)分别反映了吸收速率和吸收程度。

如果无法完成血浆,血清或血液中药物或其代谢物的系列测定,则可以使用尿排泄的测定来证明BE。

美国食品药品管理局建议对BE研究使用两周期,两序列,两次治疗,单剂量,交叉研究设计,单剂量平行研究设计或重复研究设计。对于大多数打算全身释放的释放药物的剂型,FDA建议申请人使用健康受试者进行两周期,两序列,两种治疗,单剂量,交叉研究。在此设计中,每个研究对象应以随机顺序接受每种治疗(测试和RLD)。对于具有较长药代动力学半衰期的药物,交叉设计可能不实用(,超过24小时)。在这种情况下,研究人员可以使用单剂量,平行设计,在这种设计中,每种治疗应分别针对人口统计学相似的一组受试者进行。

复制交叉研究可能是上述平行或非复制交叉研究的合适替代方法,可以作为治疗的部分(三向)或全部(四向)复制进行。在这种设计中,应在两种不同的情况下对同一受试者进行一种或两种治疗。复制设计的优点是使用更少的对象,尽管每个对象应接受更多的治疗。

根据21 C.F.R.第320.24条,可以使用不同类型的证据来确定药物等效药物的生物等效性,包括 体内 要么 体外 测试,或两者兼而有之。用于证明生物等效性的方法的选择取决于研究的目的,可用的分析方法以及药品的性质。根据该法规,申请人必须使用21 C.F.R. §320.24。

为了进一步促进仿制药产品的可获得性并帮助仿制药行业确定最合适的药物开发方法并获得支持ANDA批准所需的证据,FDA发布了针对特定产品的指南,描述了该机构对开发仿制药的当前想法和期望在治疗上等同于特定参考所列药物的药物产品。

这些指南以递增方式发布,并且根据RLD的名称,以下以字母顺序列出了最新发布的新指南。

有效成分 行政途径 剂型 RLD申请号
(链接到橙皮书)
盐酸氮卓斯汀 喷雾,计量 022203
阿奇霉素 口服 悬挂 050693
硫酸钡 口服 208844
倍他米松二丙酸酯 外用 洗剂 017781
布地奈德 直肠的 气溶胶,泡沫 205613
卡那列净;盐酸二甲双胍 口服 平板电脑,扩展版本 205879
丹特罗钠 静脉 悬挂 205579
氨苯砜 外用 凝胶 207154
fla 口服 悬挂 208685
fla 口服 片剂 208684
二十烷醇 外用 奶油 020941
恩帕格列净;盐酸二甲双胍 口服 平板电脑,扩展版本 208658
肾上腺素 肌内/皮下 可注射 020800
红霉素 外用 凝胶 050617
依维莫司 口服 平板电脑悬架 203985
氟甲酮 眼科 掉落,悬浮 016851
丙酸氟替卡松 吸入 气溶胶,计量 021433
丙酸氟替卡松 吸入 粉末 020833
醋酸氢化可的松 直肠的 气溶胶,计量 017351
伊维菌素 外用 奶油 206255
酒石酸左啡烷 口服 片剂 008720
葡糖胺二甲酸酯 口服 咀嚼片 208510
盐酸哌醋甲酯 口服 平板电脑,扩展版本 18029
糠酸莫米松 吸入 粉末 021067
尼替尼酮 口服 胶囊 021232
奥拉帕里布 口服 胶囊 206162
甲磺酸奥西替尼( 口服 平板电脑 208065
氯菊酯 外用 奶油 019855
吡非尼酮 口服 片剂 208780
沙美特罗西那福酯 吸入 粉末 020692
替曲三酯 口服 片剂 208794
硫酸特布他林 口服 片剂 017849
噻托溴铵) 吸入 粉末 021395

Seyfarth Shaw将继续提供FDA产品特定指南的更新,以及FDA提供的非专利药的其他更新。如果您有任何疑问或我们可以提供任何帮助,请随时与我们联系。


[1]             看到 FD第505(j)(2)(A)(iv)条&C法; 21 C.F.R. §314.94(a)(7)。

[2]             FD第505(j)(8)(B)(i)条&C法。另见FD的505(j)(8)(B)(ii),(C)节&C法; 21 C.F.R. §§320.1(e)和320.23(b)。

[3]             看到 21 C.F.R. §320.24(a)。

[4]             看到 21 C.F.R. §320.24(b)。