shutterstock_965892702009年的《生物制剂价格竞争与创新法案》(以下简称“ BPCIA”)修订了《公共卫生服务法案》(42 USC§262(k))第351(k)节,规定了通过以下方式获得某些生物产品许可的途径:食品和药物管理局(“ 美国食品药品管理局”),以销售用于治疗用途的生物仿制药或可互换产品。根据42 U.S.C. §262(i)(1),术语“生物制品”定义为“病毒,治疗性血清,毒素,抗毒素,疫苗,血液,血液成分或衍生物,变应原性产物,蛋白质(化学合成多肽除外)或可用于预防,治疗或治愈人类疾病或病症的类似产品或阿斯非明或阿斯非明的衍生物(或任何其他三价有机砷化合物)。通过允许与FDA许可的参考生物产品生物相似或可互换的生物产品的简短申请,BPCIA可以用于治疗性生物产品,类似于《哈奇-瓦克斯曼法》(Hatch-Waxman Act)对小分子药物的作用,从而促进了通用治疗药物的发展产品。

生物仿制药是指生物学产品(a)与参考产品高度相似,即使临床上无活性成分可能存在细微差异; (b)与参考产品在安全性,纯度和效力方面没有临床意义上的差异(《美国法典》第42卷第262(i)(2)节)。参考产品是通过42 U.S.C.获得生物制品许可证的生物产品。第262(a)条,即一种生物产品,该产品已获得FDA批准的《生物制品许可申请》(“ BLA”)用于州际贸易。可互换产品是指(a)与参考产品具有生物相似性的生物产品; (b)“可以预期在任何给定的患者中产生与参考产品相同的临床结果;”(c)当生物产品在多次使用参考产品的情况下进行转换或替换时,基于安全性或功效降低的风险不大于单独使用参考产品而不进行任何转换或更改的风险。可互换产品“可以在不规定处方产品的医疗保健提供者干预的情况下代替参照产品。” 42 U.S.C.第262(i)(3)和(k)(4)条。

缩写BLA(“ aBLA”)要求显示拟议的生物产品可与参考产品互换的要求之一是证明拟议的生物产品和参考产品是生物类似物。生物相似性必须用从以下方面获得的数据证明:(a)分析研究表明,拟议的生物产品和参考产品高度相似,除了在临床上无活性的成分上存在微小差异之外; (b)动物研究,包括毒性评估; (c)一项或多项临床研究,包括对药代动力学,药效学和免疫原性的评估,以显示在至少一种许可用于参考产品的治疗用途中的安全性,纯度和效力。 42 U.S.C. §262(k)(2)(A)(i)(I)。

如上所述,术语“生物类似产品”和“可互换产品”属于某些生物产品,术语“生物产品”涵盖许多生物物质。但是,关于为收集aBLA所需的数据或信息而应进行的各种研究的指导,FDA采取了逐步的方法,到目前为止仅关注治疗性蛋白质产品,而不关注其他生物产品,例如病毒,治疗性药物。血清等。对于拟议的治疗性蛋白质产品,FDA已发布了有关分析研究的指导文件,应进行该研究以获取与评估参考产品和拟议的治疗性药物相关的所需化学,制造和控制(CMC)信息。蛋白质产品高度相似。[1] 还有FDA指导文件,仅涉及建议的治疗性蛋白质产品,用于收集数据或信息,以基于结构研究,功能测定,动物研究和临床研究证明生物相似性。[2]   尽管如此,尽管上述指导文件只针对治疗性蛋白质产品,但FDA确实发布了指南,以帮助一般生物仿制药的赞助商设计和使用临床药理学研究来收集拟议生物产品的药代动力学和药效学数据,但不限于此生物产品的种类。[3]

上面提到的FDA指导文件仅涉及生物相似性的证明,而不涉及可互换的产品 本身。实际上,FDA在其中一份指导文件中警告说,该文件并非旨在介绍FDA确定互换性的方法,这将在单独的指导文件中进行处理。[4] 最近,FDA最终发布了关于证明治疗性蛋白质产品可互换性的指南草案。[5] 指南草案的目的是帮助申办者证明拟议的治疗性蛋白质产品可与参考产品互换。 美国食品药品管理局邀请公众对指南草案进行评论,并在2017年3月20日评论期结束时收到了9条公众评论。

正如指南草案中指出的那样,为了显示互换性,还需要aBLA来证明拟议的生物产品与参考产品具有生物相似性。[6] 此外,提议的可互换生物产品的申办者必须证明提议的产品“预期在任何给定的患者中都能产生与参考产品相同的临床结果”,如《美国法典》第42卷第42条所述。 §262(k)(4)(A)(ii)。根据这一法定要求,FDA希望获得的数据和信息能够证明所提议的可互换生物产品在临床上可产生与参考产品相同的临床结果。 所有使用条件 由FDA许可用于参考产品。[7] 但是,这只是FDA的建议,指南草案表明aBLA允许在 少于全部 使用条件。[8] 所需的数据和信息可能会根据拟议的可互换生物产品的性质而有所不同,并且可能包括(a)拟议产品与参考产品之间的任何分析差异,以及对可能产生的潜在临床影响的分析; (b)“对每种使用条件下的作用机理的分析”,包括目标受体,与目标受体的结合,与结合,剂量或浓度反应相关的分子信号传导,靶受体的表达和位置,以及产物结构和与靶受体的相互作用之间的关系; (c)拟议产品在不同患者体内的药代动力学和分布; (d)免疫原性; (e)在每种使用情况和患者人群中预期毒性的任何差异; (f)在每种使用条件和患者人群中可能影响拟议产品的功效或安全性的任何其他因素。[9]

此外,对于任何预期将被多次施用的生物产品,该法规要求“在使用生物产品和参考产品之间进行交替或转换的安全性或功效降低的风险不大于使用该产品的风险。没有这种变更或切换的参考产品,” 42 USC §262(k)(4)(B)。 美国食品药品管理局期望aBLA能够提供一项或多项使用条件下的一项或多项转换研究得出的数据,并且该数据将有助于评估安全风险以及在所建议的产品和产品之间转换或交替效力降低的风险。参考产品。[10]

指南草案包括对FDA建议科研人员进行的科学研究的详细描述,以使研究者能够收集有助于评估互换性的数据和信息。对所有科学研究的讨论不在此博客文章的讨论范围之内,这仅仅是一个摘要,旨在提醒博客读者该指南草案的存在,以便读者在有更多科学信息的情况下可以直接查阅该指南草案。是必需的。

指南草案显示,与生物仿制药相比,可互换产品在aBLA中需要更多的数据和信息,因此需要更多的研究,这与法规要求是一致的。这就可以解释为什么迄今为止FDA尚未批准任何可互换产品,而FDA已批准了四种生物产品作为参考产品的生物仿制药。[11]  但是,与仅获得生物仿制药产品的生物制剂许可证相比,赞助商为获得可互换产品的生物制剂许可证付出更多的努力和费用,可以通过至少两种方式获得奖励。首先,根据法规,可互换产品可以代替相应的参考产品,而无需处方参考产品的医疗保健提供者的干预。 42 U.S.C. §262(i)(3)。这意味着,如果参考产品的处方未指定没有通用替代品,那么药房可以通过根据患者的要求用可互换的产品代替指定的参考产品,从而合法地填写该处方。其次,如果申办者在使用任何参考产品的任何条件下都获得了第一种可互换产品的FDA许可,则申办者将获得排他性,因此FDA将无法确定第二种或以后的aBLA的拟议生物产品是否可互换。在获得许可使用参考产品的第一个可互换产品的第一次商业销售后的(a)较早者之前的任何使用条件; (b)在针对针对第一种可互换产品的aBLA申请人提起的诉讼中的所有专利的最终法院裁决之后的18个月之后,或在法院撤消诉讼之后; (c)如果已对申请人提起诉讼,则在批准第一个可互换产品之后的42个月内进行该诉讼,如果未起诉,则在第一个可互换产品获得批准后的18个月内仍在进行诉讼。 42 U.S.C. §262(k)(6)。

带走

应该注意的是,“ 美国食品药品管理局的指导文件没有确立法律上可执行的责任。相反,指南描述了原子能机构对某个主题的当前想法,除非被引用了特定的监管或法定要求,否则该指导仅应被视为建议。”[12] 这意味着FDA无法适当地强迫提议的可互换治疗性蛋白质产品的赞助商进行本文讨论的指导文件中提及的所有研究。但是,FDA指导文件对于发起人进行设计研究以收集所需信息以证明拟议的治疗性蛋白质产品可与参考产品互换是有用的,因为指导文件显示了FDA如何解释法律。关于生物仿制药和/或可互换产品。

[1] 参见行业指南, 证明治疗性蛋白质产品与参考产品生物相似性时的质量考虑,2015年4月28日。

[2] 参见行业指南, 在证明治疗性蛋白质产品与参考产品生物相似性方面的科学考虑,2015年4月28日。

[3] 参见行业指南, 临床药理学数据可证明与参考产品具有生物相似性,2016年12月28日。

[4] 看到 证明治疗性蛋白质产品与参考产品生物相似性时的质量考虑,2015年,第4页,第III部分。

[5] 参见行业指南草案, 演示与参考产品的互换性时的注意事项,2017年1月17日。

[6] ID ,第3页。

[7] ID ,第3页,添加了重点。

[8] ID ,第3页。

[9] ID ,第3页。

[10] ID ,第4页。

[11] 看到 CDER许可的生物产品清单,其中包括(1)迄今为止参考产品的排他性和(2)生物相似性或互换性评估,    //www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/UCM549201.pdf

[12] 看到 临床药理学数据可证明与参考产品具有生物相似性》,2016年,第1页。