shutterstock_965892702009年的生物学价格竞争和创新法案(“BPCIA”)修订了“公共卫生服务法”第351(k)条第351(k)条(42USC§262(k)),提供了通过缩写申请获得某些生物产品的许可证的方法食品和药物管理局(“FDA”)为了推销生物仿制产品或可互换的治疗用途。根据42 U.S.C. §262(i)(1),术语“生物产品”定义为“病毒,治疗性血清,毒素,抗毒素,疫苗,血液,血液成分或衍生物,过敏产物,蛋白质(除了化学合成的多肽除外),或类似的产物,或赤苯胺(或任何其他三价有机砷化合物)的arsphenamine或衍生物,可用于预防,治疗或固化人类疾病或病症。通过允许对生物制品的缩写应用,或可互换的FDA持牌参考生物制品,BPCIA可以用于治疗生物制品,类似于孵化蜡烛手法为小分子药物的作用,促进通用治疗的发展产品。

生物仿制产品是一种生物产品(a)高度相似于参考产品,即使临床失活组分可能有较小的差异; (b)与关于安全,纯度和效力的参考产品没有临床上有意义的差异(42U.S.C.§262(i)(2))。参考产品是通过42 U.S.c的生物制剂获得生物制品。 §262(a),即生物学许可申请(“bla”)已被FDA批准的生物学产品,以便在州际商务中批准。可互换的产品是一种生物产物,(a)与参考产品生物仿制物; (b)“可以预期在任何给定的患者中产生与参考产物相同的临床结果;”(c)当生物产品切换或交替时,基于安全性或减少的疗效而没有超越使用参考产物的风险,不超过使用更多的开关或交替的风险。可互换的产品“可以在没有规定参考产品的医疗保健提供者的干预的情况下代替参考产品。” 42 U.S.C. §262(i)(3)和(k)(4)。

缩写BLA(“ABLA”)的要求之一,以表明所提出的生物产品可与参考产品互换,以证明所提出的生物产品和参考产物是生物孵化的。从(a)分析研究获得的数据必须证明生物偏异性,显示所提出的生物产品和参考产物在临床失活组分的微小差异中具有高度相似的数据; (b)包括毒性评估的动物研究; (c)临床研究或研究,包括药代动力学,药效学和免疫原性的评估,以显示至少一种治疗用途的安全性,纯度和效力。 42 U.S.C. §262(k)(2)(a)(i)(i)。

如上所述,术语“生物仿制产品”和“可互换的产品”涉及某些生物制品,术语“生物产品”涵盖了许多生物物质。但是,关于关于收集ABLA所需的数据或信息的各种研究的指导,FDA已经逐步探讨了到目前为止仅浓缩治疗性蛋白质产品,但不是其他生物产品,如病毒,治疗剂FDA为提出的治疗蛋白质产品,FDA发表了关于分析研究的指导文件,以获得与评估参考产品和提出的治疗方法相关的所需化学,制造和控制(CMC)信息蛋白质产品非常相似。[1] 还有一个FDA指导文献,仅涉及提出的治疗蛋白质产品,用于收集数据或信息,以证明基于结构研究,功能测定,动物研究和临床研究的生物脂序。[2]   尽管如此,尽管上述指导文件的焦点仅仅是治疗蛋白质产品,但FDA确实发布了一种指导,帮助赞助生物仿制产品,一般来说,设计和使用临床药理学研究,以收集所提出的生物制品的药代动力学和药效学数据,但不限于关于生物产品的类型。[3]

外国FDA指导文件涉及上面仅关注生物纤加的演示,但不能可互换的产品 本身。事实上,在其中一个指导文件中,FDA警告该文件并非旨在提出FDA的方法来确定互换性,这将在单独的指导文件中处理。[4] 最近,FDA终于发布了关于治疗蛋白质产品互换性互换性的指导草案。[5] 指导草案的意图是帮助赞助者表明提出的治疗性蛋白质产品可与参考产物互换。 FDA邀请了对指导草案的公众意见,并在2017年3月20日的评论期内收到了九份公众意见。

如指出的指出,表明互换性,需要ABLA还表明所提出的生物产品与参考产品生物仿制物。[6] 此外,所提出的可互换生物产品的赞助商必须表明,如42 U.S.c.所示,所提出的产品是“预期在任何给定的患者中产生与参考产物相同的临床结果”。 §262(k)(4)(a)(ii)。根据该法定要求,FDA期望数据和信息表明,可以预期所提出的可互换生物产品将产生与参考产品相同的临床结果 所有的使用条件 由FDA许可参考产品。[7] 但是,这只是FDA的建议,指导草案表明允许ABLA展示相同的临床结果 少于所有人 使用条件。[8] 所需的数据和信息可以根据所提出的可互换生物产品的性质而变化,并且可以包括(a)所提出的产品和参考产品之间的任何分析差异,以及如果有的话,潜在的临床影响的分析; (b)“在每个使用条件下的作用机制的分析,”包括靶受体,与靶受体结合,与结合,剂量或浓度反应相关的分子信号,靶受体的表达和位置,以及产品结构与靶受体相互作用的关系; (c)药代动力学和拟议产品在不同患者体内的分布; (d)免疫原性; (e)每种使用条件和患者人口的预期毒性的任何差异; (f)任何其他可能影响所提出的产品在每种使用条件和患者人口的疗效或安全的因素。[9]

此外,对于预期的任何生物产品,预期的任何生物产品不止一次,该规约要求“在使用生物产品和参考产物之间交替或切换的安全性或减少的疗效和参考产物的风险不大于使用的风险没有这种交替或开关的参考产品,“42 USC §262(k)(4)(b)。 FDA期望ABLA将在一个或多个使用条件下从交换研究或研究中提出数据,并且数据在评估安全风险和减少在所提出的产品之间的效果或交替的效果的风险有用。参考产品。[10]

指导草案包括对供货商提供的FDA推荐的科学研究的详细描述,以便收集有助于评估可互换性的数据和信息。对所有科学研究的讨论超出了本博客职位的范围,这只是一个旨在提醒博客读者对指导草案存在的摘要,以便如果更科学的信息,读者可以直接咨询指导草案。是必要的。

指导草案表明,由于互换产品的ABLA,需要更多的数据和信息,而不是用于与法定要求一致的可互换产品。这可能会解释为什么今天FDA没有批准任何可互换的产品,而FDA的四种生物产品被许可作为生物仿制产品。[11]  然而,与BioSimilar产品的生物制药许可相比,为获得可互换产品的更多努力和用于获取可互换产品的生物制剂许可的资助者可以以至少两种方式获得奖励。首先,在规约下,可以在没有规定参考产品的医疗保健提供者的干预的情况下替换可互换的产品。 42 U.S.C. §262(i)(3)。这意味着如果参考产品的处方没有指定没有通用替代,则药房可以通过用患者的要求将规定的参考产品用可互换的产品替换规定的参考产品来合法地填补处方。其次,如果赞助商在第一个可互换产品上获得FDA许可证,用于任何使用参考产品的条件,则赞助商将获得排他性,使FDA不会确定第二个或之后Abla的拟议生物产物是可互换的在第一次商业营销的第一个可互换产品的首次商业营销之后,任何使用条件,直到(a)一年是第一个可互换产品的参考产品; (b)在针对ABLA申请人的诉讼中的所有专利的决定后18个月,以获得第一个可互换的产品,或解雇法院行动后;或(c)批准首款可互换产品后42个月,如果申请人已起诉,如果申请人尚未起诉,此类诉讼仍在批准首次可互换的产品后仍在进行。 42 U.S.C. §262(k)(6)。

带走

应该指出的是,“FDA的指导文件没有建立法律上可行的责任。相反,指导描述了原子能机构目前对一个主题的思考,并且应该仅作为建议观看,除非被引用具体的监管或法定要求。“[12] 这意味着FDA无法正确地强制提出的可互换治疗蛋白质产品的赞助商,以执行本文讨论的引导文件中提到的所有研究。但是,FDA指导文件对于要进行的设计研究有用,以便收集所需信息,以证明提出的治疗性蛋白质产品与参考产品可互换,因为指导文件显示FDA如何解释法律属于生物纤维单模和/或可互换的产品。

[1] 查看行业的指导, 证明治疗蛋白质产品的生物脂共性在参考产物中的质量考虑,2015年4月28日。

[2] 查看行业的指导, 证明治疗蛋白产物的生物脂共体在参考产物中的科学考虑,2015年4月28日。

[3] 查看行业的指导, 临床药理学数据支持对参考产品的生物纤加的证明,2016年12月28日。

[4]证明治疗蛋白质产品的生物脂共性在参考产物中的质量考虑,2015,第4页,第三节。

[5] 查看行业的指导草案, 用参考产品说明互换性的考虑因素,2017年1月17日。

[6] ID,第3页。

[7] ID,第3页,重点添加。

[8] ID,第3页。

[9] ID,第3页。

[10] ID,第4页。

[11]持牌生物产品的CDER列表(1)参考产品排他性和(2)迄今为止的生物偏换或互换性评估,    //www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/Biosimilars/UCM549201.pdf

[12]临床药理学数据支持对参考产品的生物纤加的证明,2016,第1页。